โครโมโซมของฟิลาเดลเฟียเกิดขึ้นจากการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นเองแบบสุ่ม การค้นพบโครโมโซมของฟิลาเดลเฟียเป็นหลักฐานชิ้นแรกในประวัติศาสตร์การแพทย์ที่แสดงว่าพันธุกรรมเชื่อมโยงกับการพัฒนาของมะเร็ง โครโมโซมฟิลาเดลเฟียคืออะไร? โรคอะไรที่สามารถมาพร้อมกับ? โครโมโซมของฟิลาเดลเฟียมีผลอย่างไร?
สารบัญ
- สารพันธุกรรมของมนุษย์มีการจัดระเบียบอย่างไร? โครโมโซมคืออะไร?
- โครโมโซมฟิลาเดลเฟียคืออะไร?
- ทำไมโครโมโซมของฟิลาเดลเฟียจึงเกิดขึ้น?
- กระบวนการของโครโมโซมและเนื้องอกของฟิลาเดลเฟีย
- บทบาทของโครโมโซมฟิลาเดลเฟียในการวินิจฉัยและการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาว
โครโมโซมของฟิลาเดลเฟียเป็นความผิดปกติในการจัดระเบียบของสารพันธุกรรมของมนุษย์ซึ่งเกี่ยวข้องกับความโน้มเอียงในการพัฒนาของมะเร็งในเลือด - มะเร็งเม็ดเลือดขาว ในปีพ. ศ. 2502 นักวิทยาศาสตร์ชาวอเมริกันสองคนที่ทำงานในฟิลาเดลเฟียกำลังศึกษาเซลล์เม็ดเลือดของผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอิลอยด์เรื้อรัง (CML) ในขณะที่ทำการทดลองพวกเขาสังเกตเห็นโครโมโซมที่สร้างขึ้นอย่างผิดปกติและสั้นลง ความแตกต่างนี้โดยทั่วไปของมะเร็งทางโลหิตวิทยาบางชนิดถูกเรียกในภายหลังว่าโครโมโซมฟิลาเดลเฟีย
สารพันธุกรรมของมนุษย์มีการจัดระเบียบอย่างไร? โครโมโซมคืออะไร?
ก่อนที่เราจะจัดการกับคำอธิบายโดยละเอียดของโครโมโซมของฟิลาเดลเฟียขอแนะนำสั้น ๆ เกี่ยวกับองค์กรที่ถูกต้องของสารพันธุกรรมของมนุษย์
เซลล์ทุกเซลล์ในร่างกายของเรามีรหัสพันธุกรรมซึ่งเป็นดีเอ็นเอสองเส้นซึ่งมีข้อมูลทั้งหมดที่จำเป็นสำหรับการพัฒนาและกิจกรรมที่เหมาะสมของเซลล์นี้ ไม่ยากที่จะคาดเดาว่าข้อมูลนี้มีจำนวนมากซึ่งทำให้สาย DNA ยาวอย่างไม่น่าเชื่อ ดีเอ็นเอในรูปแบบนี้จะไม่มีโอกาสใส่เข้าไปในนิวเคลียสของเซลล์ดังนั้นจึงต้องบีบอัดและบรรจุเป็นพิเศษ "มัด" ของดีเอ็นเอที่บิดแน่นเหล่านี้เรียกว่าโครโมโซม
อย่างถูกต้องแต่ละเซลล์ประกอบด้วยชุดโครโมโซม 23 คู่สำหรับโครโมโซมทั้งหมด 46 ชุด ในแต่ละคู่โครโมโซมหนึ่งตัวจะได้รับการถ่ายทอดมาจากแม่และอีกโครโมโซมจากพ่อ โครโมโซมคู่สุดท้ายเรียกว่าโครโมโซมเพศซึ่งเป็นโครโมโซม XX สำหรับผู้หญิงและโครโมโซม XY สำหรับผู้ชาย
โครโมโซมแต่ละตัวมียีนจำนวนมากซึ่งขึ้นอยู่กับความต้องการของร่างกายสามารถเปิดใช้งานหรือปิดใช้งานในช่วงเวลาที่กำหนดได้ ยีนใดที่อยู่ในสถานะเปิดใช้งานจะแปลเป็นกิจกรรมที่แท้จริงของเซลล์ - ไม่ว่าจะทวีคูณในขณะนี้กำลังผลิตโปรตีนหรือไม่
DNA ของมนุษย์ซึ่งบรรจุในโครโมโซมยังคงใช้งานได้อย่างต่อเนื่อง - ควบคุมการทำงานของเซลล์อย่างต่อเนื่อง ดีเอ็นเอสามารถเปลี่ยนแปลงและเสียหายได้ในระหว่างกระบวนการประจำวันในนิวเคลียสของเซลล์ การเปลี่ยนแปลงดังกล่าวในสารพันธุกรรมเรียกว่าการกลายพันธุ์
การกลายพันธุ์อาจมีขนาดและผลที่แตกต่างกัน การกลายพันธุ์ที่กระจายน้อยที่สุดบางอย่างมักไม่มีผลกระทบใด ๆ ต่อชีวิตของเซลล์ การกลายพันธุ์ขนาดใหญ่ที่เปลี่ยนโครงสร้างของโครโมโซมทั้งหมดเรียกว่าความผิดปกติของโครโมโซมโครงสร้าง
เซลล์มีระบบป้องกันมากมายเพื่อกำจัดการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นใหม่อย่างต่อเนื่อง น่าเสียดายเนื่องจากปัจจัยบางอย่าง (ตัวอย่างเช่นอายุของร่างกายหรือปัจจัยแวดล้อมเช่นการแผ่รังสีไอออไนซ์) ระบบซ่อมแซมดีเอ็นเออาจไม่ได้ผล ในสถานการณ์เช่นนี้การกลายพันธุ์จะเกิดขึ้นอย่างถาวรและอาจนำไปสู่การพัฒนาของโรคทางพันธุกรรม
โครโมโซมฟิลาเดลเฟียคืออะไร?
โครโมโซมของฟิลาเดลเฟียเป็นตัวอย่างของความผิดปกติของโครงสร้างโครโมโซม การย้ายตำแหน่งร่วมกันมีหน้าที่ในการก่อตัวเช่นการกลายพันธุ์ประเภทหนึ่งที่โครโมโซมสองตัวแตกและแลกเปลี่ยนชิ้นส่วนแขนซึ่งกันและกัน
โครโมโซมของฟิลาเดลเฟียเกิดขึ้นเมื่อมีการแลกเปลี่ยนระหว่างโครโมโซม 9 และ 22 การเคลื่อนย้ายซึ่งกันและกันนำไปสู่การยืดตัวของโครโมโซม 9 และโครโมโซม 22 สั้นลง
จากการตรวจสอบเซลล์สืบพันธุ์การปรากฏตัวของโครโมโซมฟิลาเดลเฟียในเซลล์มีการทำเครื่องหมายเป็นแผนผัง t (9; 22) (q34; q11) - คำย่อนี้หมายถึงการแลกเปลี่ยนชิ้นส่วนเฉพาะของแขนยาว (q) ระหว่างโครโมโซม 9 และ 22
ทำไมโครโมโซมของฟิลาเดลเฟียจึงเกิดขึ้น?
แม้ว่าโครโมโซมของฟิลาเดลเฟียจะเป็นโรคทางพันธุกรรม แต่ก็ไม่ใช่ลักษณะที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม โครโมโซมของฟิลาเดลเฟียเกิดขึ้นจากการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นเองแบบสุ่มไม่ทราบสาเหตุที่เกิดขึ้นในบางคนไม่ใช่ในบางคน
ปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมเดียวที่ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของการสร้างโครโมโซมของฟิลาเดลเฟีย (เช่นเดียวกับการเปลี่ยนแปลงจีโนมอื่น ๆ ) คือการได้รับรังสีไอออไนซ์
กระบวนการของโครโมโซมและเนื้องอกของฟิลาเดลเฟีย
ตอนนี้เรารู้แล้วว่าโครโมโซมของฟิลาเดลเฟียเกิดขึ้นได้อย่างไรจึงควรถามว่า: อะไรคือผลกระทบของการปรากฏตัวในเซลล์? น่าเสียดายที่การเปลี่ยนชิ้นส่วนโครโมโซมนอกเหนือไปจากการเปลี่ยนรูปลักษณ์ยังส่งผลร้ายแรงกว่ามาก
ควรสังเกตที่นี่ว่าชิ้นส่วนของสารพันธุกรรมเฉพาะจะถูกถ่ายโอนระหว่างโครโมโซม ในกรณีของโครโมโซมฟิลาเดลเฟียยีน BCR จะถูกถ่ายโอนจากโครโมโซม 22 ไปยังบริเวณของยีน ABL ซึ่งอยู่บนโครโมโซม 9 ด้วยวิธีนี้ยีนที่เรียกว่าฟิวชันจะถูกสร้างขึ้นนั่นคือสร้างโดยการเชื่อมต่อยีนสองยีน
ยีน ABL อยู่ในกลุ่มยีนเฉพาะที่เรียกว่าโปรโต - ออนโคเจน ภายใต้สภาวะปกติการทำงานของมันจะยังคงอยู่ภายใต้การดูแลอย่างต่อเนื่อง - ยีนจะถูก "เฝ้าดู" อยู่ตลอดเวลาเพื่อไม่ให้เปิดใช้งานมากเกินไป การรวมยีน BCR-ABL ทำให้สูญเสียการควบคุมนี้ จากนั้น ABL จะกลายเป็นมะเร็งชนิดหนึ่งนั่นคือยีนที่นำไปสู่มะเร็ง
ยีน BCR-ABL ที่สร้างขึ้นใหม่นำไปสู่การผลิตโปรตีนอย่างต่อเนื่องซึ่งมีผลกระทบอย่างมากต่อการทำงานของเซลล์ โปรตีนนี้นำไปสู่การเพิ่มจำนวนเซลล์อย่างต่อเนื่องและรวดเร็วซึ่งไม่สามารถควบคุมได้ นอกจากนี้เซลล์เหล่านี้ยังหยุดตายตามธรรมชาติและกลายเป็น "อมตะ"
เราเชื่อมโยงคำอธิบายเกี่ยวกับพฤติกรรมของเซลล์ที่เป็นมะเร็ง และถูกต้องเนื่องจากโครโมโซมของฟิลาเดลเฟียเป็นหนึ่งในกลไกที่กำหนดทางพันธุกรรมของการพัฒนามะเร็งเม็ดเลือดขาว
การก่อตัวของมะเร็งเม็ดเลือดขาวเกี่ยวข้องกับการเพิ่มจำนวนเม็ดเลือดขาวที่ไม่มีการควบคุม โครโมโซมของฟิลาเดลเฟียซึ่งมีอยู่ในเซลล์ต้นกำเนิดในไขกระดูกสร้างเม็ดเลือดขาวจำนวนมหาศาลซึ่งจะผ่านเข้าสู่กระแสเลือดและสามารถบุกรุกอวัยวะต่างๆได้
มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดที่พบบ่อยที่สุดที่เกี่ยวข้องกับโครโมโซมของฟิลาเดลเฟียคือมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์เรื้อรัง (CML) - ตรวจพบโครโมโซมของฟิลาเดลเฟียในผู้ป่วยที่เป็นโรคมากกว่า 90%
อย่างไรก็ตามการปรากฏตัวของโครโมโซมของฟิลาเดลเฟียไม่ได้เป็นเพียงพื้นฐานเดียวสำหรับมะเร็งเม็ดเลือดขาวที่มีคุณสมบัติเป็น CML เนื่องจากอาจเกิดขึ้นในมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดอื่น ๆ ซึ่งรวมถึงอื่น ๆ :
- มะเร็งเม็ดเลือดขาวเม็ดเลือดขาวเฉียบพลัน (ทั้งหมด)
- (น้อยกว่าปกติ) มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์เฉียบพลัน (AML)
- มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดผสม
บทบาทของโครโมโซมฟิลาเดลเฟียในการวินิจฉัยและการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาว
การค้นพบโครโมโซมของฟิลาเดลเฟียทำให้เกิดความเป็นไปได้หลายประการในการวินิจฉัยและการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาว การวินิจฉัยและการจำแนกประเภทของมะเร็งเม็ดเลือดขาวในปัจจุบันขึ้นอยู่กับการวิจัยหลายประเภท:
- การตรวจนับเม็ดเลือดรอบข้างด้วยการละเลง
- และการศึกษาเซลล์ไขกระดูก
ต้องขอบคุณความก้าวหน้าของเซลล์สืบพันธุ์ (ความสามารถในการดูเซลล์ภายใต้กล้องจุลทรรศน์ที่มีกำลังขยายสูงมาก) และการวินิจฉัยระดับโมเลกุล (การวิเคราะห์ดีเอ็นเอโดยตรง) ในกรณีที่สงสัยว่าเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวทั้งโครโมโซมฟิลาเดลเฟียและการทดสอบยีนฟิวชัน BCR-ABL จะดำเนินการ การยืนยันการปรากฏตัวของพวกเขาเป็นพื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอิลอยด์เรื้อรัง (CML)
โครโมโซมของฟิลาเดลเฟียตามที่กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ยังสามารถพบได้ในมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดอื่น ๆ จากนั้นจึงเป็นปัจจัยที่มีประโยชน์ในการจำแนกและมีอิทธิพลต่อการเลือกวิธีการบำบัด - มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉพาะถูกกำหนดเป็น:
- Ph (ฟิลาเดลเฟีย) - บวก
- หรือ Ph-negative
หากมีโครโมโซมของฟิลาเดลเฟียอยู่ผู้ป่วยมักมีสิทธิ์ได้รับการบำบัดแบบกำหนดเป้าหมายด้วยอิมาตินิบและอนุพันธ์ (ดูด้านล่าง)
นอกเหนือจากความก้าวหน้าในการค้นพบความสัมพันธ์ของการกลายพันธุ์ของโครโมโซมกับการพัฒนาของมะเร็งทางโลหิตวิทยาแล้วการวิจัยเกี่ยวกับโครโมโซมฟิลาเดลเฟียและยีน BCR-ABL ยังทำให้เกิดการพัฒนาวิธีการรักษาด้วยยาต้านมะเร็งที่ทันสมัย
ต้องขอบคุณการค้นพบโปรตีนซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์ของยีน BCR-ABL ซึ่งทำให้เกิดการเพิ่มจำนวนของเซลล์อย่างต่อเนื่องและไม่มีการควบคุมจึงได้มีการพัฒนากลุ่มยาใหม่ ๆ โปรตีนนี้เรียกว่าไทโรซีนไคเนสและเรียกยาที่ยับยั้งการทำงานของมัน สารยับยั้งไทโรซีนไคเนส
Imatinib เป็นตัวป้องกันไทโรซีนไคเนสตัวแรกที่นำเข้าสู่ตลาดยา การใช้ยานี้ในการรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์เรื้อรังเป็นจุดเปลี่ยน - ยานี้มีประสิทธิภาพสูงและช่วยปรับปรุงการพยากรณ์โรคของผู้ป่วยได้อย่างมีนัยสำคัญ ปัจจุบันมีการเตรียมการเพิ่มเติมในตลาดโดยมีกลไกการออกฤทธิ์คล้ายกับ Imatinib พวกเขาถูกใช้, อนึ่ง, ในผู้ป่วยที่ Imatinib ไม่ได้ให้การตอบสนองที่คาดหวัง
นอกจากนี้ฟิลาเดลเฟียโครโมโซมเซลล์ยังมีประโยชน์ในการตรวจสอบระยะของโรคและประเมินการตอบสนองต่อการรักษา การลดลงของจำนวนเซลล์ที่มีโครโมโซมฟิลาเดลเฟียในไขกระดูกบ่งบอกถึงการตอบสนองเชิงบวกต่อการบำบัด
บรรณานุกรม:
- "โครโมโซมฟิลาเดลเฟีย" I.Majsterek, J.Błasiak, Postępy Biochemii 48 (3), 2002
- "โครโมโซมฟิลาเดลเฟียในการเกิดมะเร็งเม็ดเลือดขาว" Zhi-Je Kang et.al, Chin J Cancer 2016 เข้าถึงออนไลน์
- "มรดกของโครโมโซมฟิลาเดลเฟีย" Gary A. Koretzky, J Clin Invest 2550 1 ส.ค. 117 (8), การเข้าถึงออนไลน์
อ่านบทความเพิ่มเติมโดยผู้เขียนคนนี้
